Publicado por: sosortomolecular | 13 de Junho de 2013

Marcadores Tumorais na prática terapêutica

 
O marcador tumoral perfeito seria aquele que fosse produzido somente por um tecido e secretado em quantidades mensuráveis em fluidos corpóreos, só estaria positivo na presença de uma neoplasia maligna e deveria ser capaz de identificá-la antes de sua expansão além do seu local de origem. Seus níveis séricos deveriam refletir o tamanho do tumor, permitir caracterizar seu tipo e estadiamento e refletir respostas ao tratamento e à progressão da doença. Esse marcador tumoral perfeito ainda não existe. Se existisse, poderia ser usado como triagem para a presença da neoplasia oculta em indivíduos assintomáticos, permitindo o diagnóstico e o tratamento precoce.

Na prática, a maioria dos marcadores tumorais é achada em baixas concentrações em indivíduos normais e em quantidades mais altas durante processos inflamatórios e outras condições malignas e não malignas. Por isso, seu papel mais importante não está no diagnóstico da neoplasia, e sim como um co-fator, orientador e confirmatório, do diagnóstico, com um papel definido na avaliação das recidivas, na resposta à terapia e na avaliação do prognóstico de evolução do tumor.

Os marcadores tumorais são divididos em 5 categorias:
– Enzimas e proteínas
– Glicoproteínas
– Glicoproteínas mucinas
– Hormônios
– Moléculas do sistema imune.

Enzimas e Proteínas
A NSE (enolase neurônio-específico), na sua forma gama, está elevada nos soros dos pacientes com neuroblastoma, carcinoma pulmonar de pequenas células, melanoma, carcinoma de células da ilhota pancreática e hipernefroma. No neuroblastoma, o NSE se correlaciona com o prognóstico, mas não é útil para o acompanhamento das recidivas. O uso primário de NSE está no carcinoma pulmonar de pequenas células. Cerca de 70% desses pacientes apresenta níveis altos de NSE. O NSE pode ser usado para monitorar os efeitos da terapia e a avaliação de recaídas antes das evidências clínicas.

Elevações da desidrogenase láctica são notáveis em quase todas as malignidades. Os valores encontrados na neoplasia se sobrepõem com valores em doenças benignas. Não tem nenhum valor como um marcador tumoral de triagem, entretanto, tem utilidade limitada na monitorização da terapia em malignidades hematológicas. São encontrados níveis extremamente altos nos casos de leucemias em crianças e nos casos de linfoma não-Hodgkin nos quais o tratamento fracassou.

Os níveis de ferritina podem elevar-se em neoplasias, especialmente na doença de Hodgkin, nas leucemias agudas, nos carcinomas de mama, fígado, pulmão, cólon e reto, em tumores de próstata e testículos e no mieloma múltiplo. São úteis na monitorização da evolução da doença.

Os níveis de fosfatase alcalina são úteis em neoplasias para avaliar a presença de metástases envolvendo fígado e osso. Valores muito elevados são vistos em pacientes com lesões osteoblásticas, como as encontradas no carcinoma de próstata com metástase óssea. Elevações menores são vistas quando as lesões são osteolíticas, como as encontradas no carcinoma metastático de mama. Outras condições malignas com infiltração hepática como leucemias, linfomas e sarcoma podem cursar também com elevação da fosfatase alcalina. Sua elevação pode ocorrer também pela presença de isoformas patológicas.

Os níveis de fosfatase ácida podem estar alterados em pacientes com carcinoma de próstata. Os que se encontram confinados dentro da cápsula normalmente apresentam níveis normais; já nos casos com metástases, mais da metade dos pacientes apresenta níveis elevados. Níveis alterados podem ser observados em pacientes com hipertrofia benigna de próstata, retenção urinária de monta e após manipulação prostática. A fração não prostática encontra-se elevada em condições em que existe um hipermetabolismo ósseo, como nas metástases ósseas no câncer de mama, pulmão, tireóide, mielomas e em situações de grande destruição de eritrócitos e de plaquetas em patologias hematológicas malignas.

Glicoproteínas
As glicoproteínas são marcadores tumorais derivados de tecido fetal ou placentário, encontrados em pequenas quantidades no tecido de adulto normal. Portanto, esses marcadores não são específicos para nenhum tumor. Exemplos de marcadores tumorais dessa classe são antígeno carcinoembrionário (CEA), alfafetoproteína (AFP), gonadotrofina coriônica humana, (HCG), antígeno polipeptídio tecidual (TPA), antígeno do carcinoma de células escamosas (SCC-A) e antígeno prostático específico (PSA).

O CEA foi primeiro identificado em 1965 em extratos de carcinoma de cólon humano e em células de cólon fetais. Ele existe em baixos níveis na mucosa do cólon normal, pulmão e tecido da mama, e é achado no soro associado com várias malignidades. É usado especialmente no monitoramento de tumores gastrointestinais, particularmente no câncer de colorretal. Cerca de 63% de pacientes com câncer de colorretal têm elevações de CEA. Quando presente, o CEA se correlaciona histologicamente e com a fase do tumor. Níveis pré-operatórios muito altos são prognósticos de altas taxas de retorno e baixas taxas de sobrevivência. Se o tumor secreta CEA, este pode ser usado para monitorar a eficácia da remoção cirúrgica do tumor, bem como para monitorar a recidiva da doença.
Sua avaliação não é recomendada para screening por causa da incidência de elevação de CEA em outras doenças inflamatórias.

Consultar Antígeno Carcinoembrionário.

A AFP é a principal glicoproteína plasmática precoce do feto humano. Encontra-se elevada no soro fetal, no soro materno e no soro de adultos com hepatomas e teratoblastomas testiculares.
Nem todos os hepatomas ou teratoblastomas produzem AFP, mas, se sintetizam, o fazem em grandes quantidades. Nem sempre as elevações de AFP estão associadas a malignidade; os níveis podem estar elevados em doenças inflamatórias do fígado e intestino. É inútil como screening por causa das significativas elevações em condições benignas.

Consultar Alfa-1-Fetoproteína.

O HCG é secretado através do sinciciotrofoblasto placentário. A cadeia alfa dessa molécula compartilha sequencia homóloga com hormônio luteinizinante (LH), mas a cadeia beta é única. O beta-HCG é normalmente encontrado no soro e na urina durante a gravidez. Porém, pode também estar presente em 10% dos pacientes com doença inflamatória intestinal benigna, úlcera duodenal e cirrose hepática. Além disso, o beta-HCG é achado em quase 100% dos pacientes com tumores trofoblásticos e em 10% a 40% de tumores de células não germinativas, como carcinoma do pulmão, mama, trato GI e ovário. Em pacientes com tumores trofoblásticos (células germinativas) como seminomas, teratomas e coriocarcinomas, o beta-HCG é muito útil diagnosticando, monitorando terapia, prevendo o aparecimento de metástases e predizendo o fracasso de tratamento ou recidivas da doença. Quando avaliado em combinação com AFP, torna-se particularmente útil na detecção dos seminonas.

Consultar Gonadotrofina Coriônica.

O TPA é achado no soro de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, pulmão e bexiga, mas também é encontrado em condições benignas, processos cicatriciais, gravidez e doenças inflamatórias. Além disso, o TPA pode ser achado em 20% das doenças benignas da mama, sendo por isso não específico para o diagnóstico ou a monitoração de câncer.

O SCC-A, subfração do antígeno tumoral TA-4, está elevado nos carcinomas de células escamosas do útero, endométrio e em outros carcinomas da área genital. TA-4 e SCC-A também estão presentes em níveis altos em tumores de células escamosas de cabeça e pescoço, pulmão e cérvix. O SCC-A é útil na monitorização da terapia nesses tumores, mas não para o diagnóstico.

O PSA é uma glicoproteína com atividade enzimática proteolítica que dissolve gel seminal depois da ejaculação. PSA é achado em tecido prostático normal, benigno e maligno e no plasma seminal, e é produzido no citoplasma das células acinares prostáticas e no epitélio ductal. Níveis de PSA são elevados no câncer de próstata. Também são achados níveis de PSA altos na hipertrofia benigna de próstata e nas prostatites agudas ou crônicas. Os níveis de PSA correlacionam-se diretamente com o volume da próstata, com a fase do câncer e com a resposta à terapia. O carcinoma de próstata é a única forma de câncer em homens nos quais PSA é detectável no soro. Por isso, a dosagem de PSA é recomendada, em combinação com o exame retal digital, para investigação do câncer de próstata.

Glicoproteínas Mucinas
Glicoproteínas mucinas são antígenos de superfície celular de alto peso molecular. Elas são compostos por 60 a 80% de carboidrato e têm uma semelhança estrutural com os antígenos de grupo sanguíneo Lewis A e B. As glicoproteínas mucinas expressas na superfície epitelial incluem CA 15-3, MCA, CA 19-9 e CA 125.

O CA 15-3 é expresso durante diferenciação mamária e é encontrado em células mamárias lactentes, epitélio pulmonar, carcinoma de mama, ovário, pâncreas, estômago e fígado. Podem ser encontrados níveis baixos de CA 15-3 em condições não malignas como hepatites crônicas, cirrose, sarcoidose, tuberculose e lúpus eritematoso sistêmico. São detectados níveis elevados de CA 15-3 em carcinomas de mama, ovário, pâncreas, estômago e fígado.

Sua utilização está indicada no acompanhamento do câncer de mama, especialmente no rastreamento da presença de metástases ósseas. Seus níveis diminuem em resposta a quimioterapia. Medidas consecutivas do CA 15-3 têm predito recaídas de câncer de mama antes da demonstração pelo exame clínico.

Consultar CA 15-3.

O MCA é achado na maioria das células de câncer de mama, indiferentemente do grau histológico. Níveis são mais altos em metástases do carcinoma de mama, correspondendo às alterações encontradas nos níveis do CA 15-3.

O CA 19-9 é uma muciglicoproteína idêntica em estrutura com antígeno Lewis A, e a expressão do CA 19-9 depende da expressão do antígeno Lewis. O CA 19-9 é encontrado nas pancreatites agudas e crônicas, na doença hepática benigna, no câncer de pâncreas e outras patologias malignas. Sua maior indicação está no acompanhamento do carcinoma de pâncreas. As diminuições dos valores séricos depois de ressecção cirúrgica demonstram que essas foram eficazes, e a avaliação periódica prevê a recorrência 3 a 9 meses antes de sintomas clínicos aparecerem.

Consultar CA 19-9.

O CA 125 é uma muciglicoproteína grande com baixo teor de carboidrato que se expressa no epitélio do cólon embrionário e é encontrada em várias doenças benignas e malignas. O monitoramento dos níveis de CA 125 é muito útil durante tratamento de câncer ovariano para mulheres de todas as idades.

Consultar CA 125.

Hormônios
A calcitonina é um hormônio produzido pelas células C da tireóide e desempenha um papel na regulação do cálcio. A calcitonina está presente em altas concentrações na gravidez e em várias doenças benignas, como hipertireoidismo, doença de Paget e anemia perniciosa. Além disso, a calcitonina está elevada em neoplasias malignas específicas como câncer de mama, hepatoma, hipernefroma e câncer do pulmão, mas está notavelmente elevada no carcinoma medular da tireóide (CMT). Como um marcador tumoral para CMT, o nível de calcitonina se correlaciona com a gravidade da doença e é útil para monitorar a terapia, além de poder ser usado como triagem nas famílias com transmissão autossômica dominante de CMT.

A tireoglobulina é uma glicoproteína produzida pelas células foliculares da tireóide e é necessária para proteólise e liberação da tiroxina (T4) e da triiodotironina (T3) na circulação. Níveis altos de tireoglobulina estão presentes em quase todas as desordens da tireóide, sendo portanto inúteis para screening de doença benigna ou maligna. Porém, a tireoglobulina é um marcador tumoral útil, depois de tireoidectomia total ou radioterapia, quando níveis de tireoglobulina podem predizer o aparecimento de metástases.

O ácido vanil mandélico (VMA) e o ácido homovanílico (HVA) são encontrados na urina nos casos de feocromocitoma e neuroblastoma. Os níveis pré-tratamento se correlacionam com a fase da doença, e as determinações consecutivas são úteis para o monitoramento da terapia.

O PTH-RP (paratormônio, proteína relacionada) é secretado principalmente por tumores que cursam com hipercalcemias malignas, como carcinoma epidermóide de pulmão, carcinoma de mama e do córtex renal e outros tumores epiteliais.

Moléculas do sistema imune
As imunoglobulinas monoclonais (proteínas M) foram os primeiros marcadores tumorais conhecidos. Elas são reconhecidas pela eletroforese de proteína do soro ou da urina e caracterizadas por imunofixação no soro ou na urina como imunoglobulina (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, ou cadeias leves livres k (kappa) ou l (lambada). As proteínas M estão presentes em quase 1% dos adultos, mas cerca de 25% dessas proteínas tem significado indeterminado. Cerca de 50% dessas proteínas M identificadas indica o diagnóstico de mieloma múltiplo. Aproximadamente 4% dos pacientes com imunoglobulinas monoclonais têm macroglobulinemia de Waldenström, doença maligna de linfócitos B que secretam grandes quantidades de IgM. Quase 15% dos pacientes com proteínas M têm doença maligna linfoproliferativa de células B, como leucemia linfocítica crônica ou linfoma.

A beta 2-microglobulina fica situada na superfície da membrana de quase todas as células nucleadas e é liberada na circulação durante turnover da membrana. A B2-M ajuda a predizer os fracassos de tratamento em pacientes com linfoma e mieloma múltiplo, guardando relação com o tamanho do tumor, e tem valor prognóstico.

Oncogenes e produtos de genes como marcadores tumorais
A próxima geração de marcadores tumorais descoberta deverá incluir a descoberta de mutações em oncogenes, quantificações de proteínas codificadas através desses oncogenes, ou talvez auto-anticorpos produzidos pelas oncoproteínas na translocação cromossomial, algumas das quais podem ser descobertas através de técnicas de citogenética e também através de estudos usando hibridização com sondas radioativas, inclusive bcr/abl na leucemia mielogênica crônica, bcl-2 em linfomas foliculares e myc em linfomas e outras leucemias
Genes supressores do tumor (TSGs) regulam o crescimento das células, parando sua proliferação. Mutações em TSGs conhecidas envolvidas com neoplasias incluem inativação do gene de Rb encontrado no retinoblastoma familiar, gene de APC em polipose familiar do cólon, WT-1 no tumor de Willms e p53 encontrado em uma grande variedade de tumores (epiteliais, leucemia, linfoma, sarcoma e neurogênicos). Um ensaio imunofluorimétrico para quantificação da proteína p53 tem demonstrado sua presença no câncer ovariano e no câncer de mama.

Como já citado, não há nenhum marcador tumoral perfeito, e, por isso, não devem ser usados para screening da presença de neoplasias malignas.

O PSA é atualmente o único marcador aprovado pelo FDA, em combinação com o toque retal para triagem para câncer de próstata. A AFP é apropriadamente usada como um teste de triagem em populações de risco (chineses, japoneses e esquimós do Alasca). A calcitonina pode ser usada como um teste de screening para câncer em famílias de pacientes com carcinoma medular da tireóide.

Vários testes são eficazes no diagnóstico diferencial de tumores específicos. A AFP e beta-HCG são úteis no diagnóstico diferencial de tumores de células germinativas não-seminomas, quando utilizadas na colocação clínica apropriada. O CA 125 é usado na avaliação de massas ovarianas, mas com reservas. Embora CA125 tenha se mostrado elevado antes da descoberta clínica de câncer ovariano, menos de 50% dos pacientes com doença inicial apresentam elevações nos níveis de CA 125. Por outro lado, em mulheres na pré-menopausa, várias condições benignas são associadas a elevações moderadas de CA 125. Uma combinação de ensaios que usam CA 125, CA 15-3 e TAG72 (anticorpo monoclonal específico para fragmento de gonadotrofina urinária) demonstrou, em estudo realizado, uma especificidade de 99,9%, detectando câncer ovariano em estágios precoces, mas os números de pacientes foram considerados insuficientes para extrapolar o resultado para a população em geral.

Proteínas M detectadas por eletroforese de proteína no soro não são úteis para screening para mieloma, porque só 50% dos pacientes que apresentam proteína monoclonal têm mieloma múltiplo. O diagnóstico, o prognóstico e a monitorização da terapia dependem não só da descoberta de uma proteína monoclonal mas também da caracterização do tipo de imunoglobulina. Pacientes com mieloma IgA apresentam taxa de sobrevida significativamente reduzida e complicações mais severas da doença do que os pacientes com mieloma IgG ou doença de cadeias leves.

Os marcadores tumorais citados têm aplicabilidade na monitorização da progressão da doença ou da eficácia da terapia. A frequência da monitorização não é padrão, mas uma frequência apropriada deveria testar mensalmente no período pós-operatório, durante os primeiros 6 meses, a cada 2 meses durante mais 6 meses, trimestralmente durante o ano seguinte e 2 vezes ao ano nos anos subsequentes.

 


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