Publicado por: sosortomolecular | 14 de Dezembro de 2017

Doenças hiperinsulinêmicas

Resumo

Hiperinsulinemia compensatória decorrente da resistência insulínica periférica é um distúrbio metabólico bem reconhecido que é a causa de doenças e males da Síndrome X (hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidemia, doença arterial coronariana, obesidade, tolerância anormal à glicose). Anormalidades da fibrinólise e hiperuricemia também parecem ser membros do grupo de doenças da Síndrome X. Sabe-se que a insulina é um hormônio de crescimento, e evidências recentes indicam que hiperinsulinemia causa uma mudança em um número de rotas do sistema endócrino que pode favorecer o crescimento desregulado de tecidos, levando a ainda mais doenças. Especificamente, hiperinsulinemia eleva a concentração sérica de Fator de Crescimento Semelhante à Insulina tipo 1 livre (IGF-1) e de andrógenos, simultaneamente reduzindo a Proteína 3 de Ligação de Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGFBP-3) e Globulina Ligadora de Hormônios Sexuais (SHBG). Dado que a IGFBP-3 é um ligante para o receptor nuclear X resinóide alfa, reduções em IGFBP-3 mediadas por insulina também podem influenciar a transcrição de genes anti-proliferativos normalmente ativados por resinóides endógenos do corpo. Essas mudanças endócrinas alteram a proliferação e crescimento celular em diversos tecidos, cujo curso clínico pode promover acne, menarca precoce, certos carcinomas de células epiteliais, aumento da estatura, miopia, pólipos cutâneos (fibromas), acantose nigricans, Síndrome do Ovário Policístico (SOP) e calvície masculina do vértex (“coroa”). Consequentemente, essas doenças e condições podem, em parte, ter a hiperinsulinemia como causa e, portanto, devem ser classificadas entre as doenças da Síndrome X.

1 – Introdução

Quase 60 anos se passaram desde que os clínicos e pesquisadores suspeitaram pela primeira vez que a resistência tecidual às ações da insulina pode desempenhar um papel em certos estados de doença crônica (Reaven, 1998). O reconhecimento de que a resistência insulínica e sua consequência metabólica, a hiperinsulinemia compensatória, interligam diabetes tipo 2, doença arterial coronariana (DAC), hipertensão, obesidade e dislipidemia (elevação plasmática de triglicérides, diminuição de HDL e aumento de VLDL) é um fenômeno mais recente, datando mais ou menos da década passada (Reaven, 1988, 1994; DeFronzo e Ferrannini, 1991). Esse grupo de doenças é frequentemente referido como Síndrome Metabólica ou Síndrome X (Reaven, 1994). Além disso, anormalidades na fibrinólise e hiperuricemia também parecem fazer parte da série de doenças incluídas na Síndrome X (Reaven, 1994).

Um total de 63% dos homens e 55% das mulheres com idade acima de 25 anos nos Estados Unidos estão com sobrepeso ou obesos (Must et al., 1999) e o número estimado de mortes atribuíveis à obesidade é 280.184 por ano (Allison et al., 1999). Mais de 60 milhões de americanos têm um ou mais tipos de doença cardiovascular, que representa a principal causa de mortalidade (40,6% de todas as mortes) nos EUA (American Heart Association, 2000). Um total de 50 milhões de americanos são hipertensos, 10 milhões têm diabetes tipo 2 (American Heart Association, 2000) e 72 milhões de adultos nos EUA têm a razão colesterol total / HDL igual a 4,5 ou maior (Carroll et al., 1993). Por conseguinte, doenças de resistência à insulina representam o principal problema de saúde, não só nos EUA, mas em praticamente toda a civilização ocidental (Reaven, 1995; Seidell, 2000). Surpreendentemente, esses males são raros ou praticamente inexistentes em sociedades caçadoras-coletoras e outras menos ocidentalizadas que vivem e comem seguindo suas tradições (Schaeffer, 1971; Trowell, 1980; Eaton et al., 1988; Cordain et al., 2002). Portanto, as doenças da Síndrome X foram apelidadas de ‘doenças da civilização’ por numerosos autores (Burkitt, 1973; Eaton et al., 1988; Reaven, 1995).

Nos últimos 5 anos, novas evidências sugerem que a rede de doenças e anormalidades associadas com hiperinsulinemia vão muito além as doenças comuns (obesidade, obesidade abdominal, diabetes tipo 2, hipertensão arterial, dislipidemia e CAD) que frequentemente ocorrem simultaneamente nos pacientes. Diversas doenças e condições como acne, a tendência nos últimos séculos à menarca precoce e aumento de estatura, certos carcinomas de células epiteliais (mama, cólon e próstata), miopia, pólipos cutâneos, acantose nigricans, Síndrome do Ovário Policístico (SOP) e calvície masculina de vértex (“coroa”) podem todas estar ligadas à hiperinsulinemia por interação hormonal.

2 – Hiperinsulinemia, resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória

2.1. Hiperinsulinemia

Após a digestão, carboidratos podem ser convertidos em glicose por ação enzimática no trato gastrointestinal. Nas primeiras 2 h após o consumo e a digestão de carboidratos, a glicose é rapidamente absorvida e eleva as concentrações glicêmicas no plasma sanguíneo. A hiperglicemia subsequente, juntamente com elevações do polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose e do peptídeo semelhante ao glucagon 1 secretados pelo intestino, estimulam a secreção de insulina pelo pâncreas, causando um aumento agudo nas concentrações de insulina plasmática. O grau das respostas hiperglicêmica e hiperinsulinêmica agudas ao carboidrato da dieta é principalmente dependente do índice glicêmico (Foster-Powell e Miller, 1995) e da carga glicêmica [índice glicêmico x teor de carboidrato por porção] (Ludwig, 2002) do carboidrato ingerido. O consumo de refeições mistas contendo proteína e gordura junto com o carboidrato pode diminuir a resposta glicêmica e insulinêmica total (Wolever e Jenkins, 1986). No entanto, apesar dessa evidência, está estabelecido que o consumo repetido de refeições mistas de alto índice glicêmico resulta em uma média maior de glicemia e insulinemia em 24h em comparação com refeições mistas de baixo índice glicêmico de idêntico conteúdo calórico (Jenkins et al., 1987; Miller, 1994).

2.2. Resistência insulínica

Quando o músculo esquelético resiste à absorção da glicose mediada por insulina, ocorre a resistência insulínica clinicamente definida. Embora o músculo esquelético seja o principal local de captação de glicose estimulada por insulina em tecidos periféricos, o tecido adiposo, fígado e células endoteliais também desenvolvem resistência à insulina (Beck-Nielsen, 2002). Enquanto a base molecular para a resistência insulínica periférica é complexa e pobremente compreendida (Najjar, 2001), as causas imediatas são conhecidas e resultam de uma interação de quatro elementos relacionados à dieta: elevações crônicas e substanciais (1) da glicemia (Rossetti et al., 1990; McClain, 2002); (2) da insulinemia (Del Prato et al., 1994; Thomson et al., 1997); (3) de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) (Zammit et al., 2001); e (4) de triglicérides (Boden e Shulman, 2002) em conjunto com genes de suscetibilidade (Busch e Hegele, 2001).

2.3. Hiperinsulinemia compensatória

Quando os tecidos periféricos se tornam resistentes aos efeitos redutores da insulina sobre a glicemia, a glicemia, em longo prazo, não sobe necessariamente de forma patológica, porque o pâncreas inicialmente segrega mais insulina. A manutenção de glicemia normal através de elevação da insulinemia é referida como hiperinsulinemia compensatória — o distúrbio metabólico fundamental subjacente às doenças da Síndrome X (Reaven, 1988, 1994; DeFronzo e Ferrannini, 1991). O desenvolvimento de intolerância à glicose ou diabetes tipo 2 é uma falha do pâncreas em manter o estado de hiperinsulinemia compensatória.

3 – Altas cargas glicêmicas na dieta e resistência insulínica

Todas as quatro principais causas nutricionais imediatas da resistência insulínica periférica (elevações crônicas e substanciais da glicemia, insulina, VLDL e de triglicérides) são potencialmente promovidas pelo consumo de carboidratos de alta carga glicêmica. Nos primeiros períodos pós-prandiais (1 – 2 h), os níveis de glicose no sangue são significativamente maior após o consumo de refeições alto índice glicêmico (Ludwig, 2002). A insulinemia também é mais elevada no início do período pós-prandial (1 – 2 h) após o consumo de carboidratos de alto índice glicêmico (Holt et al., 1997; Ludwig, 2002). Em comparação com refeições de baixa carga glicêmica, o consumo de refeições de alta carga glicêmica eleva de forma aguda as concentrações plasmáticas dos ácidos graxos livres não-esterificados (FFA) no período pós-prandial tardio (4-6 h) através de lipólise aumentada dos triglicerídeos nos adipócitos (Ludwig, 2002). Refeições de alta carga glicêmica causam aumento da secreção hepática de partículas de VLDL durante o estágio de jejum e pós-absorptivo (Mittendorfer e Sidossis, 2001). Além disso, a insulina será estimulatória para secreção de VLDL no estágio pós-prandial quando o período interprandial é curto e os níveis insulinêmicos não conseguem cair para níveis basais (Zammit et al., 2001). Consideradas em conjunto, as alterações endócrinas e homeostáticas desencadeadas pelo consumo frequente de carboidratos de alta carga glicêmica durante um período de 24 horas, particularmente sob condições hipercalóricas, promove o desenvolvimento da resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória (Ludwig, 2002).

3.1. A frutose

Embora a frutose na dieta (tabela 1) apresente índice e carga glicêmica baixos, paradoxalmente ela é rotineiramente usada para induzir resistência insulínica em ratos (Zavaroni et al., 1980; Hwang et al., 1987; Thorburn et al., 1989) e hamsters (Kasim-Karakas et al., 1996; Taghibiglou et al, 2000) em altas concentrações na dieta (35-65% do valor energético). Além disso, alimentação alta em frutose (dieta habitual + 1000 kcal de frutose extra por dia) em seres humanos normais saudáveis também provoca uma diminuição na sensibilidade à insulina (Beck-Nielsen et al., 1980). Até mesmo dietas contendo menores concentrações de frutose (20% do valor energético) pioraram a sensibilidade à insulina em homens hiperinsulinêmicos (Reiser et al, 1989a), e, mais recentemente, foi demonstrado que infusões de frutose em homens e mulheres saudáveis normais induzem resistência insulínica hepática e extra-hepática (Dirlewanger et al., 2000).

Embora frutose pura (100%) provoque uma resposta mínima de insulina após consumo oral, é notavelmente insulinotrópica quando a glicemia está moderadamente elevada (Dunnigan e Ford, 1975; Reiser et al., 1987). As fontes primárias de frutose na dieta americana são o xarope de milho de alta frutose (HFCS) 42 e o HFCS 55 (Park e Yetley, 1993), que são misturas líquidas de frutose e glicose (42% frutose / 53% glicose e 55% frutose / 42% glicose respectivamente) (Hanover e White, 1993). Portanto, o consumo de frutose em sua forma fabricada mais comum (HFCS 42 e HFCS 55) irá provocar respostas altas de glicemia e efeito insulinotrópico semelhante ao mel (42% frutose, 34% glicose) (Foster-Powell e Miller, 1995) devido à presença simultânea de glicose e frutose.

De forma análoga aos carboidratos de alta carga glicêmica, também ficou demonstrado que a frutose eleva os triglicerídeos e as concentrações de VLDL, particularmente quando dietas com frutose foram comparadas com dietas sem frutose em estudo sob rigoroso controle da ingestão de alimentos, fornecendo aos indivíduos todos os alimentos (Hallfrisch et al., 1983; Reiser et al., 1989b). Um estudo recente mostrou que, mesmo em concentrações que poderiam ser alcançadas em uma dieta normal (17% do valor energético), a frutose elevou a concentração sérica de triglicerídeos em indivíduos saudáveis (Bantle et al., 2000). A frutose da dieta também pode contribuir para resistência insulínica hepática e periférica através de sua capacidade única entre todos os açúcares de causar uma alteração de oxidação para esterificação dos ácidos graxos livres não-esterificados séricos (Mayes, 1993).

Tabela 1. Carga glicêmica (índice glicêmico × conteúdo de carboidratos em porções de 100 g).

Alimentos ocidentais refinados Alimentos tradicionais não refinados
Alimento Índice glicêmico Carga glicêmica Alimento Índice glicêmico Carga glicêmica
Glicose 97 96.8 Cherovia 97 19.5
Cereal de arroz 88 77.3 Batata assada 85 18.4
Flocos de milho 84 72.7 Painço cozido 71 16.8
Lifesavers (balas) 70 67.9 Favas cozidas 79 15.5
Biscoito de arroz expandido 82 66.9 Cuscuz cozido 65 15.1
Açúcar de mesa (sacarose) 65 64.9 Batata-doce cozida 54 13.1
Cereal de biscoito de trigo 69 57.0 Arroz integral cozido 55 12.6
Biscoito água e sal 74 56.8 Banana 53 12.1
Cereal de trigo e cevada 67 54.3 Cará cozido 51 11.5
Cereal Cheerio 74 54.2 Grão-de-bico cozido 33 9.0
Biscoito de centeio 65 53.4 Abacaxi 66 8.2
Wafers de baunilha 77 49.7 Uva 43 7.7
Chips de milho 73 46.3 Kiwi 52 7.4
Barra de chocolate Mars 68 42.2 Cenoura 71 7.2
Biscoito de trigo integral 67 41.9 Ervilha cozida 48 6.8
Biscoitos amanteigados 64 41.9 Beterraba cozida 64 6.3
Barra de granola 61 39.3 Feijão cozido 27 6.2
Bolo 67 38.7 Maçã 39 6.0
Bagel 72 38.4 Lentilha cozida 29 5.8
Rosquinhas 76 37.8 Pêra 36 5.4
Pão branco 70 34.7 Melancia 72 5.2
Waffles 76 34.2 Laranja 43 5.1
Cereal All bran 42 32.5 Cereja 22 3.7
Pão de trigo integral 69 31.8 Pêssego 28 3.1
Frutose 23 22.9 Amendoim 14 2.6

A referência glicêmica é glicose, cujo índice glicêmico é estabelecido em 100 (Foster-Powell e Miller, 1995).

4 – Aumento nos últimos séculos no consumo de carboidratos de alta carga glicêmica, sacarose e frutose

4.1. Mudanças centenárias no consumo de sacarose

Embora açúcares e cereais refinados sejam elementos comuns da dieta moderna urbana, esses carboidratos de alta carga glicêmica eram consumidos com moderação ou nem eram consumidos pelo cidadão comum na Europa dos séculos XVII e XVIII, e só começaram a se tornar disponíveis em grandes quantidades para as populações após a revolução industrial (Teuteberg, 1986). A fig. 1 mostra que o consumo per capita de sacarose na Inglaterra aumentou progressivamente de 6,8 kg em 1815 para 54,5 kg em 1970. Tendências similares no consumo de sacarose ocorreram nos EUA e na maioria dos países europeus durante o mesmo intervalo de tempo (Ziegler, 1967). Após a digestão, a sacarose é hidrolisada no intestino em duas metades moleculares iguais de glicose e frutose. Consequentemente, a tendência centenária no aumento do consumo de sacarose no início do século XIX até meados da década de 1970 resultou metabolicamente em um extraordinário aumento na ingestão de frutose e glicose.

4.2. Mudanças centenárias no consumo de frutose e glicose

Em 1960, a sacarose era o adoçante dominante na dieta americana, representando cerca de 90% de todos os açúcares da oferta alimentar (Park e Yetley, 1993). Os açúcares alimentares eram compostos por adoçantes de milho contendo somente glicose. Com o advento da tecnologia de enriquecimento de frutose por cromatografia na década de 1970, tornou-se economicamente viável a fabricação de xarope de milho de alta frutose em quantidades maciças (Hanover e White, 1993). A tabela 2 demonstra os aumentos rápidos e consideráveis em HFCS 42 e HFCS 55 que ocorreram no fornecimento de alimentos nos EUA desde sua introdução em larga escala na década de 1970. Como consequência direta, a quantidade total de frutose simples como monossacarídeo na dieta cresceu incríveis 4.800% nos últimos 30 anos, de 0,3 kg em 1970 para 14,7 kg em 2000. A quantidade total de frutose na dieta (frutose simples + frutose resultante da hidrólise de sacarose no intestino) aumentou 26%, passando de 23,4 kg em 1970 para 29,5 kg em 2000, e a quantidade total de açúcar na dieta aumentou de 55,5 kg em 1970 para 69,1 kg em 2000 (tabela 2).

A fig. 2 mostra que o consumo de açúcar per capita nos EUA aumentou 64% de 1909 a 1999, enquanto que a ingestão de fibras diminuiu 17,9% durante esse mesmo período. O carboidrato total manteve-se razoavelmente constante de 1909-1989 até 1990-1999, quando subiu ~10%. No entanto, como sugerem os dados sobre as fibras, têm havido mudanças qualitativas importantes no consumo de carboidratos, além do aumento da ingestão de açúcar durante os últimos 200 anos. Produtos de cereais refinados de alta carga glicêmica agora compõem 85,3% de todos os produtos de grãos consumidos nos EUA (Departamento de Agricultura dos Estados Unidos, 1997), e em 1999 produtos de grãos perfizeram 23,7% do total calórico per capita (Departamento de Agricultura dos Estados Unidos, 1997). Da mesma forma, produtos de grãos de alta carga glicêmica fornecem 20% do valor energético na dieta típica americana. Somente com a introdução dos moinhos de rolos de aço no final do século XIX (~1880) foi que a farinha de trigo pobre em fibras (F70%) tornou-se amplamente disponível (Cleave, 1974). Consequentemente, tem havido um aumento nos últimos séculos no consumo de produtos de grãos refinados paralelamente à tendência demonstrada para o açúcar refinado.

Na dieta americana típica, açúcares de alta carga glicêmica (HFCS 42, HFCS 55, sacarose, glicose, mel, xaropes) suprem agora 16,1% do valor total energético (Departamento de Agricultura dos Estados Unidos, 1997) e cereais de grãos refinados de alta carga glicêmica fornecem 20%. Logo, pelo menos 36% do valor total energético na dieta americana típica são supridos por alimentos que notoriamente contribuem para as quatro causas imediatas da resistência insulínica (elevação crônica e substancial da glicemia, insulinemia, VLDL e concentrações de ácidos graxos livres). Apesar de grãos e açúcares de elevada carga glicêmica serem agora elementos dominantes na dieta urbana moderna, estes alimentos eram raramente ou nunca consumidos até 200 anos atrás.

Tabela 2. Consumo per capita de adoçantes nos EUA de 1970 a 2000.

Adoçante Consumo (kg/ano)
      1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Sacarose refinada 46.2 40.5 37.9 28.4 29.2 29.3 29.8
HFCS 42 0.2 2.2 6.1 7.0 9.2 10.4 11.2
HFCS 55 0 0 2.5 13.5 13.3 15.7 17.7
Glicose 6.3 8.2 7.1 7.3 8.0 9.2 8.2
Dextrose 2.1 2.0 1.6 1.6 1.7 1.8 1.5
Xaropes comestíveis 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
Mel 0.5 0.5 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5
Frutose refinada livre 0.3 1.1 4.1 10.5 11.3 13.2 14.7
Frutose total 23.4 21.4 23.1 24.7 25.9 27.9 29.6
Glicose refinada livre 8.6 11.5 13.1 18.4 20.3 23.3 23.3
Glicose total 31.7 31.8 32.1 32.6 34.9 38.0 38.2
Açúcar total 55.5 53.5 55.8 58.4 62.0 67.1 69.1

Adaptado do Departamento de Agricultura dos EUA (2002).

5 – Gordura na dieta e resistência insulínica

A fig. 2 demonstra que a ingestão de gordura per capita aumentou 32% de 1909-1919 a 1990-1999, enquanto do valor total energético aumentou 9%. A fig. 3 mostra que o aumento per capita diário de ingestão de gordura ocorreu principalmente pelo aumento no consumo de gorduras monoinsaturadas e poliinsaturadas, enquanto o consumo de gordura saturada permaneceu quase constante ao longo dos últimos 90 anos. Portanto, o aumento no consumo de gordura assemelha-se ao de açúcar; no entanto, a gordura sozinha e sob condições isocalóricas, ao contrário dos açúcares refinados, não causa resistência insulínica em seres humanos (Borkman et al., 1991; Swinburn, 1993). Um recente experimento em humanos usando um torniquete euglicêmico e hiperinsulinêmico revelou que uma série de dietas isocalóricas contendo até 83% de gordura não causou diretamente resistência insulínica, e uma dieta de 83% de gordura na verdade melhorou certos aspectos da homeostase glicêmica (Bisschop et al., 2001). Apenas sob situações hipercalóricas, quando elevada gordura na dieta leva à obesidade, é que vai ocorrer resistência insulínica (Swinburn, 1993).

A tabela 3 mostra que alimentos de alto índice glicêmico frequentemente também são alimentos de alto teor de gordura. Carboidratos de alta carga glicêmica freqüentemente iniciam um ciclo de hipoglicemia induzida por insulina seguido de hiperfagia, nos quais carboidratos de alto índice glicêmico são preferencialmente consumidos (Ludwig, 2002). Logo, o componente de gordura altamente calórico dos alimentos de alto índice glicêmico listados na tabela 3 é frequentemente consumido simultaneamente com os elementos de alto índice glicêmico (açúcares refinados, cereais refinados) que promovem a resistência insulínica.

Tabela 3. Composição de alimentos com alto conteúdo de gordura e médio a alto índice glicêmico.

Alimento (100 g) Energia (kcal) Gordura

(% energia)

Carboidrato

(% energia)

Índice glicêmico
Wafers de baunilha 483 42 53 77
Rosquinha 421 49 47 76
Chips de milho 539 56 42 72
Barra de chocolate Mars 480 45 52 68
Croissant 406 47 45 67
Biscoito de trigo integral 483 39 54 67
Biscoito amanteigado 482 45 54 64
Sorvete (10% gordura) 201 49 47 61
Pizza de queijo 238 36 48 60

Adaptado de Foster-Powell e Miller (1995).

6 –   Hiperinsulinemia e Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGF) e Proteínas Ligadoras de IGF

As ramificações metabólicas da hiperinsulinemia crônica são complexas e diversas. Foi demonstrado que a hiperinsulinemia compensatória que caracteriza a obesidade na adolescência suprime cronicamente a síntese hepática de Proteína Ligadora de Fator De Crescimento Semelhante à Insulina-1 (IGFBP-1) que, por sua vez, serve para aumentar o Fator de Crescimento Semelhante à Insulina tipo 1 (IGF-1), que é a parte biologicamente ativa do IGF-1 circulante (Nam et al., 1997; Attia et al., 1998). O aumento nos níveis de insulina e IGFBP-1 circulantes variam inversamente a longo do dia, e a supressão da IGFBP-1 pela insulina (Brismar et al., 1994) e, consequentemente, a elevação de IGF-1 livre podem atingir o máximo quando os níveis de insulina excederem 70-90 pmol/L (Holly, 1991). Além disso, os níveis de hormônio do crescimento (GH) caem através de feedback negativo do IGF-1 livre sobre a secreção de GH, resultando em reduções de IGFBP-3 (Attia et al., 1998). Esses experimentos mostram que elevações de insulina, tanto de forma aguda (Attia et al., 1998) quanto crônica (Nam et al., 1997; Attia et al, 1998), resultam em aumento dos níveis circulantes de IGF-1 livre e reduções de IGFBP-3. O IGF-1 livre é um potente estimulante de proliferação celular (mitógeno) em praticamente todos os tecidos do corpo (Ferry et al., 1999).

A redução em IGFBP-3 estimulada por insulinemia elevada (Nam et al., 1997; Attia et al, 1998) ou pela ingestão aguda de carboidratos de alto índice glicêmico (Liu, 2000) também pode contribuir para a proliferação celular desordenada. Foi demonstrado que a IGFBP-3 atua como um fator inibitório do crescimento nas células de camundongos geneticamente modificados sem o receptor de IGF (Valentinis et al., 1995). Nesse sentido, a capacidade inibitória do crescimento da IGFBP-3 de dá pelo impedimento da ligação do IGF-1 ao seu receptor. Visto que o consumo de açúcares refinados e amidos promove hiperinsulinemia aguda e crônica, esses alimentos comuns da dieta ocidental têm o potencial de elevar o IGF-1 livre e de diminuir as concentrações séricas de IGFBP-3 e, assim, estimular o crescimento em uma ampla variedade de tecidos em todo o corpo.

7 – Hiperinsulinemia, IGFBP-3 e receptores resinóides

As reduções de IGFBP-3 mediadas por insulina podem promover ainda o crescimento desregulado do tecido por sua influência sobre a rota de sinalização do resinóide nuclear. Resinóides são análogos sintéticos e naturais de vitamina A que inibem a proliferação celular e promovem apoptose (Evans e Kaye, 1999). Os resinóides naturais do corpo (ácidos trans- e 9-cis-retinoico) agem pela ligação de duas famílias de receptores nucleares: receptores de ácido retinoico (RARs) e receptores de resinóide X (RXR). Receptores resinóides, por sua vez, ativam a transcrição genética ao ligarem-se como heterodímeros RAR/RXR ou homodimeros RXR/RXR a elementos de resposta do ácido retinoico localizados nas regiões promotoras dos genes-alvo, cuja função é limitar o crescimento em muitos tipos de células (Yang et al., 2001).

A IGFBP-3 é um ligante para o receptor nuclear RXR alfa e intensifica a sinalização mediada pelo homodímero RXR/RXR (Liu et al., 2000). Estudos realizados em roedores geneticamente modificados mostram que o gene RXR alfa é necessário para as ações dos dois ligadores endógenos dos ácidos trans- e 9-cis-retinoico (Chiba et ai, 1997;.. Wendling et ai, 1999), e ambos RXR-alfa-agonistas e IGFBP-3 são inibidores do crescimento em muitas linhagens celulares (Grimberg e Cohen, 2000). Além disso, RXR alfa é o principal receptor de RXR no tecido epitelial (Thacher et al., 2000). Consequentemente, baixos níveis plasmáticos de IGFBP-3 induzidos por hiperinsulinemia podem reduzir a eficácia dos resinóides naturais do corpo em ativar genes que normalmente limitariam a proliferação de células epiteliais em diversos tecidos.

8 – Hiperinsulinemia, IGF-1 e esteroides sexuais

A hiperinsulinemia também pode influenciar o desenvolvimento de anormalidades envolvendo crescimento desordenado de tecido e/ou outras condições através de seus efeitos androgênicos bem conhecidos. Tanto a insulina quanto o IGF-1 estimulam a síntese de andrógenos nos tecidos ovariano (Barbieri et al., 1988; Cara, 1994) e testicular (De Mellow et al., 1987; Bebakar et al., 1990). Além disso, a insulina e o IGF-1 inibem a síntese hepática da Globulina Ligadora de Hormônios Sexuais (SHBG) (Singh et al., 1990; Crave et al, 1995), desse modo aumentando a biodisponibilidade de andrógenos circulantes para os tecidos. Estudos observacionais suportam os dados clínicos e demonstram relações inversas entre SHBG sérico e insulina (Pugeat et al., 1991) e IGF-1 (Erfurth et al., 1996; Pfeilschifter et al., 1996; Vermeulen et al., 1996). Consequentemente, carboidratos de alta carga glicêmica que estimulam a hiperinsulinemia podem simultaneamente elevar as concentrações de andrógenos no soro. Testosterona cronicamente elevada, bem como estradiol, também podem parcialmente contribuir para a resistência insulínica periférica (Livingstone e Collison, 2002). Além disso, andrógenos elevados têm consequências fisiológicas e influenciam diretamente o desenvolvimento e progressão da Síndrome de Ovários Policísticos (SOP) (Falsetti e Eleftheriou, 1996), acne (Thiboutot, 1997), calvície masculina de vértex (Randall et al., 2000) e câncer de células epiteliais (Secreto e Zumoff, 1994;. Gupta et al, 2002).

9 – Hiperinsulinemia: mais do que doenças da Síndrome X

A fig. 4 demonstra esquematicamente como a hiperinsulinemia induzida pela dieta pode, em parte, promover anormalidades tão diversas quanto SOP, acne, miopia, fibromas cutâneos, acantose nigricans, certos cânceres de células epiteliais (mama, próstata e cólon) e as tendências centenárias à menarca precoce e estatura aumentada. Embora essas condições e doenças possam parecer de ocorrência independente, quase todas são caracterizadas pelo aumento do crescimento tecidual desordenado, que pode ocorrer, em parte, por elevações do IGF-1 livre e reduções nas concentrações de IGFBP-3 induzidas por insulina. Além disso, em muitos casos, o hiperandrogenismo induzido por insulina pode desempenhar um papel contributivo ou central na promoção da doença.

9.1. Menarca precoce e aumento de estatura

O IGF-1 livre é um potente mitógeno para praticamente todos os tecidos do corpo (Ferry et al., 1999), bem como um estimulante para o aumento da velocidade de crescimento durante a puberdade (Juul et al., 1995). Numerosos estudos têm confirmado que baixos níveis de IGF-1 estão associados à estatura reduzida (Blum et al., 1993; Lindgren et al, 1996) e, por outro lado, sabe-se que níveis elevados resultam em maior estatura (Gourmelen et al., 1984; Binoux e Gourmelen, 1987; Blum et al., 1993). Demonstrou-se que terapia de IGF-1 recombinante humana também melhora o crescimento linear (Hubner-Camacho et al., 1999). Além disso, indivíduos hiperinsulinêmicos com elevados níveis de IGF-1 livre são sexualmente mais maduros do que indivíduos com maior sensibilidade insulínica (Travers et al., 1998; Wong et al., 1999), e terapia de IGF-1 recombinante acelera o ritmo da puberdade em um modelo com primatas (Wilson, 1998). Wong et al. (1999) forneceram evidências metabólicas mostrando que meninas afro-americanas eram mais avançadas no seu desenvolvimento puberal e mais altas que um grupo comparável de meninas brancas. Além disso, níveis menores circulantes de IGFBP-1 e maiores de insulina circulante e IGF-1 livre sugerem que a cascata metabólica (resistência insulínica → hyperinsulinemia → declínio em produção hepática de IGFBP-1 → aumento na circulação de IGF-1 livre → crescimento acelerado) foi responsável por estes efeitos. Coletivamente, essa evidência apoia a visão de que níveis elevados de IGF-1 agem sistemicamente para causar aumento de estatura e menarca em idade precoce.

Em países industrializados, tem havido um aumento constante e progressivo de estatura e redução na idade puberal nos últimos 200-250 anos desde o advento da revolução industrial (Tanner, 1973; Malina, 1990). A explicação mais comum para essa tendência tem sido de que o aumento de estatura decorre de melhorias na alimentação, particularmente pelo aumento na ingestão de proteínas e gorduras de fonte animal, e melhoras em higiene (Roche, 1979). De maneira geral, a maioria dos estudos de coorte têm sido incapazes de confirmar essas previsões e demonstraram fraca ou nenhuma relação entre o consumo de gordura e proteína e idade da menarca (Meyer et al., 1990; Maclure et al., 1991; Petridou et al., 1996). Por outro lado, tem-se demonstrado que o aumento da estatura e obesidade frequentemente correlacionam-se positivamente com a precocidade da menarca (St. George et al., 1994; Petridou et al., 1996; Koprowski et al., 1999; Wattigney et al., 1999).

Ziegler (1967, 1969) demonstrou que o aumento centenário da estatura está altamente correlacionado com o aumento centenário no consumo de sacarose na Inglaterra, Japão, Holanda, Suécia, Noruega, Dinamarca, Estados Unidos e Nova Zelândia. Em apoio à hipótese de Ziegler, dados de Schaeffer (1970) de esquimós recentemente aculturados mostraram que a estatura aumentou (4,6 cm nos homens e 2,9 cm nas mulheres) e a idade da puberdade diminuiu (-2,0 anos) simultaneamente durante um período de 30 anos (1938-1968), quando ocorreu um expressivo aumento no consumo de sacarose e carboidratos refinados. Além disso, a ingestão de proteína animal diminuiu 60% enquanto a estatura aumentou. Em um estudo examinando a relação entre o consumo de fibras e a idade da menarca em meninas de 46 países, uma alta correlação positiva (r=0,84) foi demonstrada (Hughes e Jones, 1985). Mais recentemente, um estudo de coorte (n=637) estabeleceu que a maior ingestão de fibras alimentares está associada com uma idade mais tardia da menarca (Koo et al., 2002). Dado que a ingestão de fibras é inversamente relacionada ao índice glicêmico (Foster-Powell e Miller, 1995), essa relação suporta a hipótese de que o aumento do consumo de açúcares refinados de alta carga glicêmica e amido, que são quase desprovidos de fibra, pode acelerar o desenvolvimento puberal. Além disso, vários estudos têm demonstrado que a hiperinsulinemia e resistência insulínica ocorrem em mulheres com menarca prematura quando comparadas às demais (Loffer, 1975; Ibanez et al., 1998).

Considerados em conjunto, esses estudos indicam que o consumo de carboidratos de alta carga glicêmica, com sua capacidade única entre os macronutrientes para promover a resistência insulínica, correlacionam-se bem no tempo e no espaço com as tendências centenárias de maior estatura e redução na idade de menarca.

9.2. Câncer de mama, próstata e cólon

Embora a etiologia do câncer quase que certamente envolve vários elementos ambientais interagindo com susceptibilidade genética, há um corpo emergente de evidências indicando que elevado IGF-1 e reduzida IGFBP-3 representam um fator de risco substancial para certos tipos de câncer de células epiteliais (mama, cólon e próstata) (Giovannucci, 1999, 2001). O IGF-1 pode ser um fator importante na carcinogênese devido ao seu efeito mitógeno direto sobre as células neoplásicas ou como agente anti-apoptótico (Giovannucci, 1999, 2001). Além disso, mostrou-se que a IGFBP-3 causa apoptose diretamente em células de câncer de próstata, células de câncer de mama e outros tipos de células (Gill et al., 1997; Rajah et al., 1997). Logo, baixas concentrações séricas de IGFBP-3 induzidas por carboidratos de alta carga glicêmica (Liu, 2000) podem impedir a morte celular programada em células cancerosas. Baixas concentrações séricas de IGFBP-3 podem não só influenciar a oncogênese diretamente ao prejudicar a apoptose, como também podem operar indiretamente, influenciando a atividade do receptor de retinoide. Foi demonstrado que o crescimento de células cancerosas na próstata e mama é inibido por retinoides (Roman et al., 1992; Pili et al., 2001). Logo, as reduções de IGFBP-3 induzidas por hiperinsulinemia, tanto por si só e/ou através de sua influência sobre a atividade do receptor de retinoide nuclear, podem aumentar os efeitos estimulatórios do IGF-1 e facilitar assim ainda mais o crescimento desordenado do tecido.

Maior estatura (Hunter e Willett, 1993), menarca precoce (Stoll, 1998) e resistência insulínica (Bruning et al., 1992) são fatores de risco bem estabelecidos para o câncer de mama. Além disso, maior estatura adulta há muito tem sido reconhecida como um fator de risco independente para muitos cânceres (Albanes et al., 1988). Portanto, resistência insulínica induzida pela dieta, desencadeada pelo consumo frequente de alimentos de alta carga glicêmica, e subseqüente elevação do IGF-1, redução de IGFBP-3 e alteração na atividade do receptor de retinoide podem representar a rota hormonal comum responsável pela associação entre essas variáveis.

Há estudos examinando o papel da ingestão de açúcar refinado e amido na incidência de câncer corroborando a noção de que os carboidratos de alta carga glicêmica podem representar a conexão ambiental em comum entre aumento de estatura, menarca precoce e certos tipos de câncer de células epiteliais. Os dados internacionais sobre a ingestão de açúcar per capita sugerem uma correlação positiva consistente com taxas de mortalidade por câncer de mama (Burley, 1998). Para câncer de cólon, Bostick et al. (1994) relataram que o consumo elevado de sacarose foi associado com um risco maior em 12 dos 14 estudos epidemiológicos. Dois estudos de caso-controle recentes demonstraram associações positivas com carga glicêmica na dieta e câncer colorretal (Franceschi et al., 2001) e de mama (Augustin et al., 2001).

Ficou demonstrado que homens com hiperplasia prostática benigna de rápido crescimento (BPH) são mais altos e mais obesos, e apresentam uma maior incidência de sintomas da síndrome metabólica em relação aos homens com BNP de crescimento lento (Hammarsten e Hogstedt, 1999, 2001). Numerosos estudos epidemiológicos revistos por Giovannucci (2001) confirmaram que os sintomas de resistência insulínica (intolerância à glicose, diabetes tipo 2, dislipidemia, maior índice de massa corporal) são mais prevalentes em pacientes com câncer de cólon.

Considerados em conjunto, esses estudos suportam o conceito que resistência insulínica desencadeada pelo consumo frequente de carboidratos de alta carga glicêmica pode, em parte, estar na origem do desenvolvimento e progressão do câncer de mama, cólon e próstata.

9.3. Miopia juvenil

A miopia desenvolve-se quando o comprimento axial da câmara vítrea é excessivo em relação à potência refrativa da córnea e da lente, resultando, assim, em foco da imagem à frente da retina. A excessiva aproximação para leitura tem sido frequentemente citada como o único fator ambiental responsável pelo desenvolvimento de miopia juvenil (Mutti et al., 1996). Durante o crescimento e desenvolvimento da criança, a aproximação para leitura reduz a atividade dos neurônios da retina não-foveal e gera uma imagem desfocada na retina (por privação) (Meyer et al., 1999). Devido às características físicas da página impressa (uma faixa estreita de luminância, acromaticidade e alta frequência espacial do texto), a aproximação para leitura representa um indutor mais potente de privação de forma do que outras tipos de trabalho próximo (Chew e Balakrishnan, 1992). A imagem borrada é detectada pela retina que, por sua vez, sinaliza ao tecido escleral para crescer e alongar-se na tentativa de corrigir o comprimento do globo ocular à imagem. Recentemente foi demonstrado que o mensageiro químico interligando a clareza da imagem na retina com taxas de crescimento adequadas do tecido escleral é o ácido retinoico, sintetizado pela retina e a coroide (Bitzer et al., 2000; Mertz e Wallman, 2000). Reduzida síntese de ácido retinoico pela retina e coroide aumenta o crescimento escleral, enquanto que maior síntese de ácido retinoico diminui o crescimento. Consequentemente, excessiva aproximação para leitura induz à miopia porque a privação de forma faz com que a retina produza muito pouco ácido retinoico. Dado que a hiperinsulinemia compensatória pode influenciar negativamente a atividade do receptor retinoide através de reduções na IGFBP-3 plasmática, a sinalização de ácido retinoide pode ser então prejudicada, aumentando, assim, o crescimento de tecido escleral inicialmente causado por privação de forma. Para apoiar o conceito de que hiperinsulinemia induzida pela dieta pode contribuir para a etiologia da miopia, há dados mostrando que a baixa incidência de miopia ocorre em populações alfabetizadas com acesso limitado a carboidratos de alta carga glicêmica, enquanto que a maior incidência de miopia pode estar presente em populações analfabetas consumindo uma dieta tipicamente ocidental (Cordain et al., 2002a).

Uma série de estudos em humanos demonstrou que míopes têm mais cáries do que não-míopes (Goldstein et al., 1971; Hirsch e Levin, 1973), e que o grau de miopia pode estar relacionado com a incidência de cáries (Hirsch e Levin, 1973). Mais recentemente, demonstrou-se que a miopia progressiva correlaciona-se com maior incidência de cáries dentárias do que a miopia estável (Edwards e Chan, 1995). A natureza mecanicista desta relação permanece obscura. No entanto, com a compreensão de que carboidratos de alta carga glicêmica, tais como sacarose e cereais refinados produzidos com sacarose, podem induzir à hiperinsulinemia, e a hiperinsulinemia aumenta o IGF-1 livre, reduz a IGFBP-3 e influencia a atividade do receptor retinoide, o mecanismo causal provavelmente envolve o conhecido efeito cariogênico da sacarose e seu efeito hiperinsulinêmico. Dietas ricas em sacarose e pobres em proteína em ratos (Bardiger e Stock, 1972) e coelhos (Gardiner e MacDonald, 1957) reduziram o total de hipermetropia (ou seja, produziram alterações refrativas em direção à miopia) que não podia ser revertida com uma dieta sem sacarose (Bardiger e Stock, 1972).

Assim como com pacientes com câncer, míopes têm maior estatura e idade mais precoce de menarca quando comparados aos não-míopes (Teikari, 1987; Teasdale e Goldschmidt, 1988; Cordain et al., 2002a), e dietas que são conhecidas por melhorar a sensibilidade à insulina retardam a progressão da miopia (Gardiner, 1958; Cordain et al., 2002a). Esses experimentos sugerem que dietas ricas em carboidratos de alta carga glicêmica podem induzir mudanças permanentes no desenvolvimento e progressão de erros refrativos, particularmente durante o período de crescimento.

9.4. Acne

A fisiopatologia da acne vulgar resulta da interação de três fatores: (1) hiperqueratinização e obstrução dos folículos sebáceos, resultante de descamação anormal do epitélio folicular; (2) aumento da produção sebácea estimulada por andrógenos; e (3) proliferação da bactéria Propionibacterium acnes, que gera inflamação (Thiboutot, 1996).

Em suporte à noção de que elevações de IGF-1 livre causadas por insulina podem promover a acne através de hiperqueratinização, há dados mostrando que o IGF-1 é necessário para a proliferação de queratinócitos em humanos (Rudman et al., 1997) e que em ratos transgênicos a superexpressão de IGF-1 resulta em hiperqueratose e hiperplasia epidérmica (Bol et al., 1997). Além disso, mulheres com acne após a adolescência apresentam concentrações séricas elevadas de IGF-1 (Aizawa e Niimura, 1995) e são levemente resistentes à insulina (Aizawa e Niimura, 1996).

A redução em IGFBP-3 estimulada por insulinemia elevada (Nam et al., 1997; Attia et al, 1998) ou por ingestão aguda de carboidratos de alto índice glicêmico (Liu, 2000) também pode contribuir para a proliferação celular desordenada. Hiperinsulinemia provoca a superexpressão do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGF-R) pela elevação plasmática de ácidos graxos não-esterificados (Vacaresse et al., 1999) e também induz à produção de Fator de Crescimento Transformante beta1 (TGF-beta1) (Schleicher e Weigert, 2000). Concentrações elevadas de EGF e TGF-beta1 deprimem a síntese localizada de IGFBP-3 em queratinócitos e, assim, aumentam a disponibilidade de IGF-1 livre para seus receptores de queratinócitos (Edmonson et al., 1999) que, por sua vez, promove a proliferação de queratinócitos. Além disso, baixos níveis plasmáticos de IGFBP-3 induzidos por hiperinsulinemia podem reduzir a eficácia dos retinoides naturais do corpo em ativar genes que normalmente limitariam a proliferação de células foliculares. Por conseguinte, a hiperqueratinização dos folículos sebáceos pode resultar sinergisticamente da elevação de IGF-1 livre e redução de IGFBP-3.

A elevada a produção sebácea, essencial para o desenvolvimento da acne (Thiboutot, 1997), é estimulada por andrógenos (Eichenfield e Leyden, 1991; Thiboutot, 1997). Tanto a insulina quanto o IGF-1 estimulam a síntese de andrógenos nos tecidos ovariano (Barbieri et al., 1988; Cara, 1994; Nestler, 1997) e testicular (De Mellow et al., 1987; Bebakar et al., 1990). Além disso, a insulina e o IGF-1 inibem a síntese hepática da Globulina Ligadora de Hormônios Sexuais (SHBG) (Singh et al., 1990; Crave et al, 1995), desse modo aumentando a biodisponibilidade de andrógenos circulantes para os tecidos. Injeções de IGF-1 recombinante em humanos provocam tanto androgênese quanto acne (Klinger et al., 1998). Maiores concentrações séricas de andrógenos (Thiboutot et al., 1999), insulina (Aizawa e Niimura, 1995) e IGF-1 (Aizawa e Niimura, 1996) estão associadas com a ocorrência de acne em mulheres. Esses dados sugerem que a cascata endócrina induzida pela hiperinsulinemia aumenta a síntese sebácea e o desenvolvimento da acne.

Mulheres com acne adulta persistente têm risco aumentado para câncer de mama (Moseson et al., 1993). Portanto, a resistência insulínica induzida pela dieta e a subsequente elevação de concentrações séricas de IGF-1, redução na concentração de IGFBP-3 sérica e o potencial de prejudicar a atividade do receptor retinoide podem ser a rota hormonal comum responsável pela associação entre acne e câncer de mama.

9.5. Síndrome do Ovário Policístico (SOP)

Acne é uma característica típica em pacientes de SOP, que também são frequentemente hiperinsulinêmicas, resistentes à insulina e hiperandrogênicas (Falsetti e Eleftheriou, 1996). Essas pacientes geralmente apresentam elevadas concentrações séricas de andrógenos e IGF-1 e baixas concentrações de SHBG (Falsetti e Eleftheriou, 1996; Nestler, 1997; Thierry van Dessel et al, 1999). Os níveis de andrógenos podem ser reduzidos e os sintomas da doença aliviados melhorando a sensibilidade à insulina através de perda de peso (Pasquali et al., 1997) ou pelo uso de medicamentos como a metformina (Ehrmann, 1999), que melhoram o metabolismo da insulina e amenizam os sintomas da acne (Kolodziejczyk et al., 2000). Numerosos estudos (Cohen e Cohen, 1959; Bettley, 1961; Singh et al., 1961) relataram que a tolbutamida, uma droga de sulfonilureia que melhora a função das células beta do pâncreas e diminui os níveis de insulina em jejum, melhorando a sensibilidade à insulina, é também uma terapia eficaz no tratamento da acne.

Intervenções nutricionais utilizando carboidratos de baixa carga glicêmica podem ser úteis no tratamento da SOP e acne, porque melhoram a sensibilidade à insulina (Frost et al., 1998). Recentemente, um grande estudo de intervenção demonstrou que dietas ricas em alimentos de baixo índice glicêmico reduziram a testosterona sérica e a glicemia em jejum, ao mesmo tempo em que melhorou o metabolismo da insulina e aumentou a SHBG (Berrino et al., 2001). Essas alterações endócrinas são consistentes com aquelas conhecidas como terapêuticas para pacientes tanto de SOP quanto de acne, bem como para os pacientes com outras doenças de resistência insulínica.

9.6. Pólipos cutâneos

Pólipos cutâneos (acrocórdons) são lesões dermatológicas hiperproliferativas de origem idiopática que normalmente se desenvolvem nas regiões do pescoço, axila e virilha. Eles ocorrem frequentemente em indivíduos obesos (Levine, 1996; Garcia-Hidalgo et al., 1999) e são um marcador cutâneo para diabetes tipo 2 (Kahana et al., 1987; Thappa, 1995; Hollister e Brodell, 2000) e resistência insulínica (Mathur e Bhargava, 1997; Crook, 2000). Recentemente, demonstrou-se que pólipos cutâneos ocorrem simultaneamente com o perfil dislipidêmico que caracteriza a resistência insulínica (Crook, 2000).

Assim como ocorre com a acne, a etiologia dos pólipos pode resultar de elevadas concentrações de IGF-1 e IGFBP-3, agindo diretamente sobre as células epiteliais cutâneas, ou talvez de interações localizadas desses hormônios com EGF. Análises in vivo dos pólipos demonstraram uma superexpressão de EGF-R nesses tecidos (Nanney et al., 1992). Dado que a hiperinsulinemia eleva cronicamente os ácidos graxos livres não-esterificados (Boden e Shulman, 2002) que, por sua vez, causam superexpressão de EGF-R (Vacaresse et al., 1999), é provável que a indução de pólipos cutâneos resulte parcialmente de elevadas concentrações intracelulares de EGF. Visto que a hiperinsulinemia aumenta a produção de EGF e TGF-beta1 (Schleicher e Weigert, 2000), um efeito sinérgico mitógeno provavelmente ocorre através da interação com IGF-1 livre e IGFBP-3. Concentrações elevadas de EGF e TGF-beta1 deprimem a síntese localizada de IGFBP-3 nos queratinócitos e, assim, aumentam a disponibilidade de IGF-1 livre (Esteves et al., 1999) que, por sua vez, promove a proliferação de queratinócitos. Portanto, carboidratos de alta carga glicêmica podem em parte levar ao desenvolvimento de pólipos cutâneos através de elevações de concentrações séricas de ácidos graxos livres não-esterificados e IGF-1 e de reduções de IGFBP-3, que também podem influenciar negativamente a rota do receptor retinoide endógeno.

9.7. Acantose nigricans

A acantose nigricans é uma doença de pele que ocorre mais frequentemente em consequência de hiperinsulinemia associada à obesidade e, mais raramente, como uma síndrome paraneoplásica ou como uma característica de várias doenças genéticas (Torley e Munro, 2002). A acantose nigricans caracteriza-se por hiperpigmentação e hiperqueratose aveludada que tradicionalmente afetam o pescoço, a axila, a virilha e os nós dos dedos. Histologicamente, o número de células espinhosas na epiderme eleva-se, o que provoca hiperplasia epitelial (Kerem et al., 2001). A acantose nigricans frequentemente ocorre em pacientes com SOP (Flier et al., 1985) e demonstrou-se que aflige 7,1% de uma população randomizada de crianças em idade escolar, com muito maior incidência em crianças de tez mais escura (Stuart et al., 1989). Terapia oral com metformina marcadamente melhora as lesões de acantose nigricans (Hermanns-Le et al., 2002).

Foi postulado que o mecanismo subjacente à acantose nigricans em obesidade decorre de excessivas concentrações circulantes de receptores IGF-1 (IGF-R) de ligação à insulina em queratinócitos e fibroblastos dérmicos (Cruz e Hud, 1992; Torley e Munro, 2002). Como o IGF-1 livre tem uma maior afinidade de ligação ao IGF-R do que a insulina, o efeito mitógeno da hiperinsulinemia sobre os queratinócitos e fibroblastos dérmicos provavelmente envolve não só insulina, mas também IGF-1 livre e IGFBP-3 de modo similar à acne e pólipos dérmicos. Além disso, a elevação de concentração sérica de ácidos graxos livres não-esterificados induzida pela hiperinsulemia (Boden e Shulman, 2002) estimula EGF-R (Vacaresse et al., 1999). Por conseguinte, o aumento das concentrações intracelulares de EGF provavelmente também promove o desenvolvimento da acantose nigricans associada com obesidade hiperinsulinêmica.

9.8. Calvície masculina de vértex (“coroa”)

Em praticamente todas as doenças de resistência insulínica há fatores tanto ambientais quanto genéticos que atuam concomitantemente para desencadear a expressão fenotípica da doença. A calvície masculina tem claramente um componente genético (Birch e Messenger, 2001). No entanto, está bem estabelecido que calvície de padrão masculino é também uma característica andrógeno-dependente que ocorre a partir de androgênese elevada após a puberdade (Randall et al., 2000).Consequentemente, quaisquer fatores ambientais que elevam os níveis séricos de andrógenos promoveriam aumento da calvície, particularmente em indivíduos geneticamente suscetíveis.

Carboidratos de alta carga glicêmica, através da indução de hiperinsulinemia, juntamente com uma elevação concomitante de andrógenos séricos e redução de SHBG (Fig. 4) representam um provável agente ambiental que poderia em parte promover a calvície masculina de vértex. Confirmando essa cascata endócrina há estudos mostrando que homens com níveis séricos mais elevados de testosterona e IGF-1 e menores concentrações circulantes de IGFBP-3 seriam mais propensos à calvície de vértex (Signorello et al., 1999; Platz et al., 2000). No entanto, não se sabe neste momento se elevações de IGF-1 e reduções de IGFBP-3 estão diretamente envolvidas na origem da calvície masculina de vértex, ou se eles são simplesmente marcadores para elevações dos andrógenos circulantes que são conhecidos por promover a calvície (Randall et al., 2000). Não obstante, o padrão de calvície masculina de vértex é fortemente associado com outras doenças da Síndrome X, tais como doença arterial coronariana e hipertensão (Lesko e outros., 1993; Lotufo e outros., 2000).

10 – Síntese

Os carboidratos de alta carga glicêmica atualmente compõem 36% ou mais das calorias diárias na dieta típica americana. Antes da revolução industrial, açúcares refinados e cereais eram raramente consumidos pelo cidadão comum. Nesse sentido, tem havido um constante e contínuo aumento da carga glicêmica na dieta ocidental típica durante os últimos 200-250 anos. Dietas de alta carga glicêmica, juntamente com os genes de suscetibilidade, iniciam uma cascata hormonal (Fig. 4) que facilita o crescimento desordenado ou exacerbado em muitos tecidos por todo o corpo, particularmente em tecidos com taxas aceleradas de substituição, tais como células epiteliais. Essa cascata hormonal culmina em uma variedade de doenças e males onipresentes na civilização ocidental. Intervenções nutricionais utilizando carboidratos de baixa carga glicêmica podem ser úteis no tratamento de todas as doenças relacionadas à resistência insulínica através de seus efeitos terapêuticos sobre a função endócrina e das citocinas (inflamação).

Loren Cordain, Michael R. Eades, Mary D. Eades

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